Ο Θεοτοκόπουλος διακρίθηκε τόσο σε θρησκευτικές συνθέσεις όσο και σε προσωπογραφίες. Διασώζεται ένας μεγάλος αριθμός προσωπογραφιών του, προσωπικοτήτων κυρίως του στενού περιβάλλοντός του, όπως του λόγιουΑντόνιο δε Κοβαρούμπιας(π. 1600, Μουσείο του Λούβρου), του μοναχού Φέλιξ Ορτένθιο Παραβιθίνο (π. 1610, Μουσείο Καλών Τεχνών της Βοστόνης), του ιατρού Ροδρίγο δε λα Φουέντε (π. 1585, Πράδο) και του δημοτικού συμβούλου και νομομαθή Χερόνιμο δε Θεβάγιος (π. 1610, Πράδο). Σπανιότερα είναι τα πορτρέτα που φιλοτέχνησε για προσωπικότητες που κατείχαν δημόσια αξιώματα. Ανάμεσα σε αυτάξεχωρίζει η Προσωπογραφία του Καρδινάλιου (π. 1600, Μητροπολιτικό Μουσείο Νέας Υόρκης), έργο για το οποίο ο Γκρέκο οδηγήθηκε ενώπιον της Ιεράς Εξέτασης, εξαιτίας της – ασυνήθιστης για την εποχή – επιλογής του να ζωγραφίσει τον ιερωμένο (πιθανότατα πρόκειται για τον Φερνάνδο Νίνιο δε Γκεβάρα) φορώντας γυαλιά. Ο Θεοτοκόπουλος είχε σημαντική συνεισφορά στην ισπανική προσωπογραφία, αποτελώντας πρότυπο για τον Ντιέγκο Βελάσκεθ.
Διασώζονται μόλις τρεις τοπιογραφίες του Γκρέκο, οι δύο από τις οποίες απεικονίζουν το Τολέδο. Ο πίνακας Άποψη του Τολέδου (1595-99, Μητροπολιτικό Μουσείο Νέας Υόρκης) φανερώνει την χαρακτηριστική τάση του να μην εστιάζει τόσο στην ακρίβεια της τοπιογραφίας όσο στη δραματοποίησή της. Ο Γκρέκο επέλεξε να απεικονίσει μόνο το ανατολικό τμήμα της πόλης, ενώ δεν δίστασε να τροποποιήσει τη θέση κτιρίων της, προκειμένου να ικανοποιήσει τις ανάγκες του στη σύνθεση. Το έργο Άποψη και χάρτης του Τολέδου (1610-14, Σπίτι και Μουσείο Γκρέκο) χαρακτηρίζεται επίσης ως μία περισσότερο συμβολική παρά πιστή απεικόνιση της ισπανικής πόλης.Σύμφωνα με μία επιγραφή που χάραξε ο ίδιος στον πίνακα, ζωγράφισε το νοσοκομείο του Αγίου Ιωάννη του Βαπτιστή πάνω σε ένα σύννεφο, σε πρώτο πλάνο, προκειμένου να φαίνεται καλύτερα.
Άποψη και χάρτης του Τολέδο
Κατά τη διάρκεια της ζωής του, το έργο του εκτιμήθηκε και προωθήθηκε περισσότερο από τους λόγιους, ουμανιστές και διανοούμενους και λιγότερο από το καλλιτεχνικό κατεστημένο. Αργότερα, αγνοήθηκε για μία περίοδο περίπου τετρακοσίων ετών. Δεν υπήρξαν μιμητές του, καθώς μόνο ο γιος του φρόντισε για την αναπαραγωγή ορισμένων από τις πιο γνωστές συνθέσεις του. Στη διάρκεια του 16ου και 17ου αιώνα, ο Γκρέκο τοποθετούνταν στην Ιταλική σχολή, έχοντας τη φήμη ενός ζωγράφου με τάσεις εκκεντρικότητας, στην προσπάθειά του να πρωτοτυπήσει, αλλά και με περιφρόνηση απέναντι στους καθιερωμένους κανόνες.Για αρκετούς ιστορικούς, η τέχνη του Γκρέκο συνδέθηκε με το πνεύμα τηςΑντιμεταρρύθμισης, θεώρηση που συγκρούεται ή συμπληρώνεται με άλλες ερμηνείες, κυρίως Ελλήνων μελετητών του, που τονίζουν τη σημασία των βυζαντινών στοιχείων στην τέχνη του. Άλλοι ερευνητές, με βάση τις γραπτές σημειώσεις του Γκρέκο, τονίζουν περισσότερο την εικόνα ενός ζωγράφου με φιλοσοφικές αναζητήσεις (συνδεόμενο ειδικότερα με τιςνεοπλατωνικές ιδέες), αποκομμένος από τα θρησκευτικά ζητήματα της εποχής και απασχολούμενος κυρίως με αισθητικάπροβλήματα, σε σχέση με την διερεύνηση και απόδοση του φυσικού κόσμου μέσα από τη ζωγραφική.
Προσωπογραφία του Χόρχε Μανουέλ Θεοτοκόπουλου
Η τέχνη του Θεοτοκόπουλου ήταν αρκετά προσωπική και αυτόνομη, έτσι ώστε να μην ευνοηθεί η «συνέχειά» της, ενώ καθοριστικό ρόλο σε αυτό διαδραμάτισε και η νέα μπαρόκ τεχνοτροπία που εκτόπισε τον μανιερισμό του 16ου αιώνα, με αποτέλεσμα το έργο του Γκρέκο να είναι ελάχιστα γνωστό κατά την περίοδο του μπαρόκ. Στη διάρκεια του 17ου αιώνα, υπό την άνθιση του κλασικισμού, και στις αρχές του 18ου, οι πίνακές του θεωρούνταν «υπερβολικοί» και «επιτηδευμένοι»,ενώ η εκκεντρικότητά του συχνά ταυτίστηκε με ενδεχόμενη «παραφροσύνη». Αργότερα, κατά την περίοδο τουρομαντισμού, τα έργα του επανεξετάστηκαν. Για τον Γάλλο ποιητή Θεόφιλο Γκωτιέ – έναν από τους πρώτους που εξέφρασαν θαυμασμό για το ύστερο έργο του Γκρέκο – θεωρήθηκε πρόγονος του ρομαντικού κινήματος στην αναζήτηση του παράδοξου ή του ακραίου. Οι κριτικοί τέχνης Zacharie Astruc και Paul Lefort, συνέβαλαν επίσης στην προώθηση ενός νέου ενδιαφέροντος για τον Θεοτοκόπουλο, την ίδια στιγμή που Ισπανοί ζωγράφοι στο Παρίσι υιοθετούσαν την τεχνοτροπία του. Από τους πρωταγωνιστές αυτής της τάσης υπήρξε ο Ιγνάσιο Θουλοάγα (1870-1945), καλλιτέχνης βασκικής καταγωγής, ο οποίος αντέγραφε έργα του Γκρέκο που βρίσκονταν στο Πράδο. Στην Ισπανία, εκπρόσωποι τουιμπρεσιονισμού και του συμβολισμού, ανανέωσαν το ενδιαφέρον για το έργο τού Γκρέκο, το οποίο ερμήνευσαν ως προδρομικό εκείνου τού Βελάσκεθ.
Η Πέμπτη Σφραγίδα της Αποκαλύψεως
Το 1908 ολοκληρώθηκε ο πρώτος αναλυτικός κατάλογος έργων του, από τον Ισπανό ιστορικό τέχνης Manuel Bartolomé Cossío. Με την άνθιση τουεξπρεσιονισμού κατά τις αρχές του 20ού αιώνα, το έργο του Γκρέκο θεωρήθηκε προδρομικό τού ρεύματος αυτού και σταδιακά επανεξετάστηκε αποκτώντας τελικά την εξέχουσα θέση που διατηρεί ως σήμερα στην ιστορία της τέχνης. Ο ιστορικός και κριτικός τέχνης Ιούλιος Μάγιερ-Γκρέφε, κατέγραψε τις εντυπώσεις του από το έργο τού Γκρέκο, κατά την επίσκεψή του στην Ισπανία το 1909, αναγνωρίζοντας σε αυτό μοντέρνα στοιχεία. Την ίδια αντίληψη εξέφρασε και ο κριτικός Roger Fry, θεωρώντας τον Γκρέκο «όχι μόνο μοντέρνο, αλλά αρκετά βήματα μπροστά». Στις αρχές του 20ου αιώνα, υποστηρίχθηκε πως το ύφος που χαρακτηρίζει τα έργα της ύστερης περιόδου του ήταν αποτέλεσμα αστιγματισμού από τον οποίο έπασχε, άποψη που είναι μάλλον εσφαλμένη.
